[HIT NEWS 특별기고-3] "임상이행/중개연구, 머리가 아니라 손발로 하는 것"

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히트뉴스 / 승인 2020.04.06 06:19

특별기고 | 김선진 플랫바이오 회장

혁신 신약개발을 위한 임상이행/중개연구의 필요성(3)

임상이행/중개연구의 철학이며 근간에 흐르고 있는 핵심개념들이 있다. 전생에 몇개의 나라를 구했는지 모르겠으나 난 행운아다. 세계적인 석학을 스승으로 모시고 20년이 넘는 사제관계를 맺은 소중한 기회가 주어졌다. 이 속에서 귀가 따갑게 들은 가르침이 하나 있다. 되새김질 할수록 고개가 수그러지는 절대 진리이고 이것들이 임상이행/중개연구의 뼈대임을 깨달은지 오래됐다. "세상에 존재하는 것은 모두 이유가 있다."

어떤 물질이 인체에 이로운 역할을 하건 해로운 역할을 하건, 존재하는 데에는 다 이유가 있다는 것이다. 단지 그 균형이 깨졌거나 다른 물질들과 상호작용으로 원래의 임무를 과하게 하거나 혹은 개입하지 말아야 할 곳에 끼어들어 엉뚱한 대상에게 도움을 주면서 인체의 항상성(homeostasis)을 파괴하고 증상을 발현시켜 병을 유발한다는 이론이다. 간단한 예로 혈관을 수축시켜 혈압을 유지하는 기능을 가진 물질이나 신호체계가 과작동해 고유의 기능을 잃고(usurp) 고혈압을 유발하거나, 손상된 조직이나 상처를 치유하는데 필요한 물질이 악용(exploit)돼 암세포의 성장과 전이를 촉진하기도 한다. 이행/중개연구의 시각은 무조건 저놈은 나쁜 놈이고, 이 놈은 필요없는 존재이니 없애버리면 병을 낫게 할 수 있다는 단순한 논리와 좀 다르다. 진정한 의미의 이행/중개연구의 관점은 지금은 원래의 기능을 상실하여 해로운 것으로 인식된 물질이 원래의 주어진 역할을 할 수 있게 해주고, 이곳에서는 필요없는 존재가 된 물질을 필요한 곳에 보내주는 방법을 찾아 주는 것이다. "하늘아래 새롭게 창조, 발명되는 것은 없고 발견, 재발견될 뿐이다."

신체에서 벌어지는 비정상적인 현상(병)을 교정(치료)하기 위해 많은 새로운 물질과 기술들이 만들어지고 (창조, 발명) 치료제로 개발된다고 한다. 이 과정에서 새로운 단어의 등장에 열광하고 수많은 과학자들이 팬클럽을 결성해 헌신한다. 심지어는 유행어를 공유하는 그룹에 끼지 못하면 뒤떨어지고 지원금(grant)를 비롯한 외부지원과제를 딸 생각도 말아야하는 분위기가 형성되는 것이 비일비재하다. | 신약개발은 이미 존재한 물질을 '발견'하는 것 

신약개발 과정은 진정한 의미의 창조나 발명이라기 보다 우리가 지금까지 몰랐던 이미 존재해 온 물질을 발견했다는 것이 더 정확한 표현이다. 예를 들어 혈관내피성장인자로 화려한 시절을 누린 VEGF(vasscular endothelial growth factor)는 그전에 혈관투과성 인자(VPF, vascular permeability factor)로 처음 보고됐다. 암 전이 및 재발을 방지하는 시원세포(Cancer InitiatingCell), 암전구세포(cancer progenitor cell), 암줄기세포(cancer stem cell)는 과학자들의 세대교체와 시대의 흐름에 따라 같은 세포가 이름을 바꿔단 성형된 존재(face lifting)로 반복해서 등장했던 것이다. 한시대를 풍미했던 EMT의 현상은 이미 우리들의 선배들이 단순한 광학현미경 아래에서 관찰하였던 탈분화(dedifferentiation)라는 동일한 생물학적 현상일 뿐이다. 이제 처음에 비해 많이 열기가 식은 엑소좀(exosome)은 과거에 어떤 이름으로 불리웠을까? 이 졸필을 읽어주시는 동료 과학자들을 위한 퀴즈로 남겨둔다. 바꿔말하면, 새로 등장해 각광을 받는 유행어를 쫓아 들어가기로 결정하기 전에 혹시 불을 향해 돌진하는 부나방이 되지는 않을까 심사숙고해야한다. 물질이 존재해왔다면 당연히 용도와 사용법이 있다고 보는 것이 순리다. 당연히 임상시험의 성공은 이들 물질이 최상의 효능을 발휘할수 있는 최상의 적응증과 사용방법을 찾아주는 이행/중개연구의 기능을 통해서 이룰수 있다는 간단한 논리가 성립된다. 통계적인 자료는 없으나 물질의 한계가 아니고 물질이 유의한 결과를 도출하기에 부족하거나 혹은 적절하게 사용되지 않아 일어난 실패가 차지하는 비중이 작지않고, 이행/중개연구를 통해 이를 극복하고 임상재진입(re-entry)이나 재배치(repositioning)를 통해 물질의 명예회복(성공)을 시켜줄수 있다. | 임상/이행 연구의 기본 자세는 '유연성'과 '상호성'

"모든 생물학적인 현상은 무작위적 (random)이고 우연한 것이 (by chance) 아니고 일련의 선택적인 (sequential and selective) 작용과정이다."

과거에 여러가지 병의 발생과 진행은 무작위적이고 우연히 일어나는 현상이라고 이해된 시기가 있었다. 하지만 생물학의 발전으로 병리생리학적 과정이 매우 순차적이고 선택적이라는 것이 밝혀졌다. 암의 발생과 전이과정이 대표적인 예다. 암의 전이는 여러가지 특정한 과정을 충족시켜야 이뤄지며 전이병변의 발생은 패짓(Paget)의 "seed and soil" 이론에 의거한 암세포와 전이 장기의 미세환경간에 일어나는 적응과 선택("adaptation and selection")의 산물이라는 것이 알려져 있다. 즉 전이에도 순서와 규칙이 있으며 원발암의 세포 종류에 따라 어느 장기에 전이가 발생할지 예측하고 검사와 추적하는 것이 가능한 이유이다. 만일 이 과정이 무작위로 이루어진다면 예측이 불가능하고 병기에 따른 표준치료법의 설정이 불가능했을 것이다. 심지어 생물학적으로 가장 불규칙한 것으로 여겨지던 변이(mutation)도 방사선 피폭이나 특정 화학물에 물리적으로 노출되는 경우를 제외하고는 일정 방향과 규칙이 있다는 것이 속속 밝혀지고 있다. 임상이행/중개연구의 가장 기본적인 자세는 유연성(flexible) 과 상호성 (reciprocal)이다. 특정 질환의 발병기전에 관련된 물질이나 신호경로 (signal pathway)가 단수의 일방통행이 아니고 복수의 물질과 경로가 상호작용으로 얽혀있다는 전제 하에 접근하고 해결방법을 찾는다. 질병을 한개의 고정된 공식을 만들어 대입하면 답을 얻을 수 있다는 생각은 매우 위험하다. 정상적인 생물학적 현상도 병의 기전이 될수 있고 비정상적인 병리기전도 잘 다스려 우리편을 만들수 있다는 시각이다. 즉 항상성 (homeostasis)의 회복이 병을 치료하는 궁극적인 목표이고 환자를 병이 제거된 완전히 새로운 사람으로 만드는 것이 아니라 병전 이전의 상태로 회복시켜 사회에 복귀시키는 것이다. 암을 완전히 제거 (radical removal)하지 못한다면 차라리 만성질환으로 만들어 조절(control)하면서 살 수 있도록 하고자 하는 최근의 여러 시도도 이런 개념적 배경을 갖고 있다. 임상이행/중개연구를 통해 비임상시험을 설계·수행하고, 결과를 분석해 결론을 내린 뒤, 임상시험 디자인의 근간을 만드는 작업은 복잡하고 어지러운 병리생리학적인 기전에서 패턴과 치료표적의 '최대공약수'를 구하는 과정이다. 이후 최대한 효능을 보이는 범주에 포함시켜 최소한의 독성을 나타낼 것으로 기대되는 치료법을 찾아내는 것이 '최소공배수'를 구하는 작업이다. 그러나 치료대상인 인체의 다양성(diversity)과 이질성(heterogeneity)이 치료에대한 기대반응의 통계학적인 유의성을 부여하기 힘든 경우가 흔하여 축적된 자료나 지식뿐 아니라 경험에 바탕한 판단과 결정이 필요한 경우가 많다. 그러므로 우리가 기대하는 것 보다 빅데이터나 인공지능(AI)을 기반으로 한 플랫폼들이 성공스토리를 쓰는데 시간이 더 필요할 가능성이 높다. 불규칙속의 규칙, 비정형속의 정형, 혼란에 가까운 복잡함의 단순화가 신물질을 치료제로 실용화, 상용화하기 위해 이행/중개연구가 풀고 있는 숙제이다. 다시 말하면 임상이행/중개연구는 머리로 생각해서 입으로 하는 것이 아니라 손으로 수행하고 발로 뛰어서 결과를 도출하는 과학적 행위이다. 그리고 이런 행위가 추구하는 것은 비상식적이고, 규칙과 균형 (항상성)을 상실한 비정상적인 상태를, 잃어버린 규칙과 균형을 되찾고 가장 상식적인 상태로 회복시켜주는 것이고 우리들은 그것을 정상이라고 정의한다. | 그들만의 리그를 우리들의 리그로 만들려면

임상이행/중개연구는 그저 실험실과 병동을 오가며 과학만을 추구하며 실천하는 지루한 분야인가? 이행/중개연구를 하는데 필요한 요소는 인력, 인프라, 자금, 그리고 이들을 마련하고 유지, 운영하기 위한 정책과 규정이다. 따라서 이행/중개연구의 중요한 기능은 과학적 실험을 디자인하고 수행하고 그 결과를 분석하여 결론을 내리는 것 외에 이런 필요 요소들이 확보되고 원할하게 돌아가도록 할수 있게 해주는 정책과 규정을 만드는데 참여하여 조언을 하고 필수적인 내용이 반영되도록 하는 것이다. 전문인력을 확보하는 방법은 무엇이 있을까? 첫째, 앞에서 언급했던 것 같이 기존에 활동하는 전문인력들에 의해 양성되는 것이다. 연구의 연속성과 지속적인 발전을 위해 가장 바람직한 체계이다. 교육을 통해 현장에서의 수요를 충족시키기위한 자체적인 연구과정에서 시행착오를 겪으며 경험을 바탕으로 전문인력들이 배출돼 연구진의 층이 두꺼워지고 연구체계가 안정된다. 하지만 시간이 걸리고 교육수준의 한계가 명백히 정해진다. 두번째의 방법이 외부 전문인력의 영입이다. 교육과 훈련만으로는 보조를 맞추기 힘든 의생명공학의 발전속도를 이미 훈련된 인력을 수입함으로써 비교적 쉽고 빠른 시간안에 높은 수준의 지식, 경험, 기술을 따라잡을 수 있다. 그런데 여기에는 복잡한 문제가 발생할 수 있다. 바로 사람과 사람사이의 관계에 갈등과 충돌이 빈번하다는 것이다. 소위 굴러온 돌이 박힌 돌을 빼버린다는 오래된 속담같은 사고의 기전을 극복하기가 쉽지않다. 미충족 수요를 해결할 지식과 기술을 갖고 들어온 새로운 사람들과 부족하지만 나름대로 최선을 다해 조직을 지켜온 사람들간에는 어떠한 관계가 형성될 수 있을까? 첫째, 가장 이상적인 것이 다함께 "우리들의 리그"를 형성하여 영입된 인력들을 지원하고 협조해서 공동의 목표를 이루고 성취라는 우리들이 이룩한 결과를 함께 나누는 것이다. 둘째는 그들만의 리그가 형성되어 반목과 질시 속에 별다른 성과없이 영입된 인력들의 이탈로 맺음되는 것이다. 마치 같은 국기와 군복을 입은 진주군과 주둔군의 싸움에서 진주군이 물러가고 주둔군은 다 초토화된 진지에서 상처뿐인 승리를 자축하는 격이다. 유감스럽게도 진주군과 주둔군 모두에게 적지 않은 상처가 남는다. 현실적으로 이야기하면 장기적으로 주둔군이 훨씬 큰 영향과 손실을 입는다. 왜냐하면 외부인력의 영입은 글로벌 제약사들도 끊임없이 시도하는 기관의 도약을 위해 필수불가결한 과정이고 영입인력들의 실패가 반복되는 기관은 기피기관으로 회자되고 우수 인력이 외면하여 고급 인적 자원의 영입이 불가능해지기 때문이다. 정보공유 시스템의 발달로 새로 개발되는 기술이나 물질들의 생존기간은 날이 갈수록 짧아지고 독보적이고 고유한 물질이나 기술도 끊임없는 개선이 이루어지지 않으면 하루아침에 짧은 시절을 풍미한 잊혀진 존재가 될 수 있다. 우수한 인력들에게는 어떤 상황에서도 모든 과학자들의 선망의 대상이 되는 유수의 기관들의 문이 활짝 열려 있으며 이들을 배척하는 기관이나 사회는 그저 세상의 관심을 끌지 못하는 나락으로 떨어질수 있음을 명심해야한다. 그들이 안전하다고 여기는 누덕누덕 기워진 성벽과 방패로 둘러싸인 그들만의 리그는 난공불락의 궁성이 아닌 그저 점령할만한 전략적 가치가 없는 토성일뿐이다. '우리들'이라는 단어에는 세가지의 의미가 있다. 첫째, '실력'이다. 실력을 갖춘 집단은 자신감으로 충만해 있다. 자신감은 너그러움으로 이어지고 감사로 맺음된다. 자신감은 외부에서 영입된 인력들을 시기, 질투의 대상이나 그들의 거취를 위협하는 존재가 아닌 동료로서 받아들이게 하고 새로운 환경과 문화에 들어와 실수할 수 있는 거슬리는 언행도 이해하고 포용하는 너그러움을 선사하며 이들이 만들어내는 ‘우리들의 성과’에 감사하게 해준다. 둘째는 '인내', 즉 기다림의 미학이다. 우리가 하지 않던 것을 하는 것을 '이상하다' '이해할 수 없다' '도대체 왜 저런 짓을 하느냐'고 비난하지 말아야 한다. 어떤 산물이 나올지 지켜보고 기다려 줘야한다. 이는 비단 특정 기관뿐 아니라 우리 사회 전체에도 필요한 일인 것 같다. 단지 우리가 모른다고, 이해가 힘들다고 무조건 부정하고, 비난하고 가치를 폄하하며 가능성이 없다고 속단하면 안된다. 새로운 개념, 비지니스 모델을 시도하는 주체가 있다면 우선 그들의 말을 들어보아야 한다. 그래야 그들이 추구하는 목표, 그 목표를 이루기 위해 사용하는 방법, 그들의 가치를 이해할수 있다. 이유는 간단하다. 처음 듣는 개념, 본적이 없는 모델을 가장 잘 아는 사람들은 그것을 만든 사람들이다. 그들의 문제라고 생각하는 것이 실은 지식과 이해력이 부족한 우리들의 문제일수도 있다. 새로운 것에 오래된 잣대를 들이대어 평가하면 안된다. 새로운 것을 평가하려면 평가자도 열심히 듣고 공부해서 새로운 개념을 이해하고 평가하는 새로운 잣대를 만들어야 한다. 셋째는 '진정성'이다. 우리들은 흔히 걱정하고 염려해주며 도와줄수 있는 방법을 찾는다고 한다. 그런데 걱정과 염려, 그리고 도움에는 근본적으로 완전히 다른 정신적 기전이 깔려있다. 혹시라도 실패하지 않기를, 반드시 성공하기를 기원하고 가장 필요하고 결정적인 순간에 도움의 손길을 보내는 것으로 진정성이라고 일컬어진다. 그 반대는 어차피 되지도 않을 것을 왜 하지? 그것 보아라, 결국 안되고 망할줄 알았다는 부정적인 걱정과 염려, 이미 기울어지고 회복불능이 됐을때 자비와 동정심으로 보내주는 형식적인 도움의 손길, 혹시라도 성공할까봐 염려했던 가슴을 쓸어내리는 비겁한 비아냥이다. 진정성은 신뢰의 근간이며 신약개발이라는 외롭고 고독한 도전자들이 기댈수 있는 든든한 기둥이다 '그들' 이라는 것은 굉장히 소진적인 단어다. 그들이 하는 것은 우리들과는 상관이 없고, 오히려 혹시라도 그들이 성과를 내어 우리들을 위협할지 걱정될 뿐이다. 그들은 우리들의 영역을 침범해서도 안되고 우리들은 언제나 그들에 우선하는 존재가 되어야 한다는 생각으로 포화돼 있다. 세가지가 결여되어 있는 비생산적이고 미래를 기대하기 힘든 구조이다. 첫째, '공평함'의 부재이다. 취업의 기회, 연구비가 지원되는 과제에 지원할 기회, 프로젝트의 과제분배는 누구에게나 공평하게 주어져야 한다. 필자가 미국에서 훌륭한 교육과 훈련을 마친 인적자원들을 상담하며 가장 많이 받았던 질문이다. 외국에서 공부하여 뿌리나 인맥에서 상대적으로 취약한 사람들도 귀국했을 때 공평이라는 것을 믿고 기대할 수 있을까라는 불확실성에 대한 걱정이다. 둘째, '공정성'의 결여다. 취업, 연구비 지원등 경쟁이 불가피한 상황과 과제평가등에서 그들만의 리그에 속하지 않은 인력들에게는 공정한 기회부여와 공정한 평가가 보장되지 않는다면 그 조직은 그저 쇄국정치로 닫혀져 결국은 식민지로 전락하는 운명의 국가와 같은 신세다. 그만큼 공정과 공평은 외부에서 우리들을 바라보는 엄격한 잣대임을 잊지말아야한다. 세번째는 '혁신'의 부재다. 변화와 새로운 가치를 부정하고 폄하한다. 우리 사회 전체도 함께 짚어보아야할 사안이다. NRDO(No Research Development Only)와 VL(Virtual Laboratory) 모델이 있다. 혁신과 개방의 준비가 되어 있지 않은 사람들에게는 자체 연구능력이 없이 그저 목돈을 가지고 여기저기 둘러보고 간을 보다가 쓸만해 보이고 구미가 당기는 물질을 라이선스인(licensing in)해다가 적당히 주물러서 더 높은 가격으로 라이선스 아웃(licensing out)하는 중간상인 정도로 보일수 있다. 그저 그럴듯하게 실험실을 꾸며놓고 자체 연구력이 없는 회사가 던져주는 위탁과제를 수임해서 먹고사는 그저그런 회사로 VL을 인지하고 있을 수도 있다. 왜냐하면 그들은 다음과 같은 과정의 어려움을 모를 것이다. ▲의료현장의 미충족수요와 개발현황의 파악 ▲L/I를 위한 검토과정 (due diligence)이 얼마나 어렵고 치열한 과정으로 여간한 지식과 경험의 축적으로는 할 수 없다는 것 ▲도입된 물질들에 대해 허가기관이 요구하는 정보들과 데이터를 만들고 ▲이들의 L/O 가능성과 가치를 높이기 위하여 끊임없는 검토와 토의 ▲자문을 구하고 외부 연구기관의 도움을 청하는지 ▲심지어 초기 임상에 진입하고 완료하기 위해 감당해야하는 경제적 부담의 규모가 얼마나 되는지 ▲VL이 책임지는 실험을 위탁하는 회사의 물질에 맞는 최적의 실험디자인과 조건 ▲그 결과의 분석과 해석이 얼마나 높은 난이도의 작업인지 모르기 때문이다. 이들은 새로운 비지니스 모델의 유지와 발전이 얼마나 높고 깊은 위험도와 수렁을 극복하고 자리를 잡는지 알리가 없다. 그저 그들은 새로운 세상으로 향하는 문을 열기 원하지 않고 다른 영역으로 넘어가기가 두려울 뿐이다. 해보지 않은 것, 스스로 할 수 없는 것을 아는척 하며 쉽게 평가하려고 해서는 안된다. 새로운 세상, 다른 영역에는 해본 사람, 할 수 있는 사람, 하고 있는 사람들만이 알 수 있는 방법, 규칙이 있다. 이것은 이행/중개연구 뿐 아니라 모든 혁신을 추구하는 분야에서 통하는 진리다. [4편에서 계속이어집니다]


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