플랫바이오, 중개연구 기반 신약개발 & '오픈 어시스트'

4월 27일 업데이트됨

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13종 동소이식(Orthotopic) 모델 기반 PRIINT 플랫폼으로 'first-in-class' 췌장암, 난소암 타깃 신약/진단법 개발 2021년 2개 항암제 후보물질 미국, 한국서 IND Filing 목표


“과거 바이오텍과 제약사가 개발한 신약 후보물질 가운데 작은 차이로 실패한 경우가 많다. 실패한 약의 60%는 약물 문제가 아니라 약물을 어떻게 쓰는지 몰랐기 때문이라고 본다. 이에 임상에서 독성은 높고, 효능은 낮은 케이스가 있었다. 플랫바이오는 PRIINT(Platform for Revolutionary Identification & Isolation of Novel Targets)를 이용한 중개연구(translation research, 혹은 이행연구)로 ‘first-in-class’ 신약을 개발하며, 동시에 오픈 어시스트 이노베이션을 통해 항암제 후보물질의 약물 재배치(drug repositioning), 병용투여 전략 수립 등을 돕는다.”


김선진 플랫바이오 회장은 바이오스펙테이터 기자를 만난 자리에서 이같이 말했다. 플랫바이오(Plat Bio)는 ‘바이오 역사를 만들자(making bio history)’는 목표로 올해 10월 10일에 설립됐다. 플랫바이오 포지션은 독특하다. 중개연구 플랫폼 기술을 바탕으로 자체 R&D와 신약 후보물질 라이선스인/아웃(BD/eRD), CRO에 걸쳐 폭넓게 걸쳐있다.


이호정 이사와 유현경 이사는 MD앤더슨 암센터부터 김 회장과 함께 연구했으며, 한미약품 연구센터에서 중개연구를 진행했다. 한미 이행연구팀에 재직했던 하영은 팀장도 합류했다.


플랫바이오의 차별성, ‘동소이식 모델’ 통한 중개연구


플랫바이오는 다른 접근법으로 신약 타깃을 발굴한다. 김 회장은 “신약개발이 실패한 이유 가운데 하나는 약물타깃”이라며 “종양 쥐 모델에서 찾은 항암 타깃이 실제 환자 종양 조직에서 부재했기 때문”이라고 설명했다.


플랫바이오가 차별성은 동소이식 모델(orthotopic model)을 이용한다는데 있다. 김 회장은 “동소이식 모델은 환자의 종양을 75~80% 이상을 대변할 수 있어 이행 확률이 높다”며 “동소이식 모델은 임상과 유사한 환경을 가진다. 타깃과 암이 조직에 침투하고, 적응해 전이되는 과정이 실제 환자와 유사하다”고 설명했다.


동소이식 모델이 기존 모델과 비교해 암세포 주입 방식이 다르다. 현재 항암제 효능을 테스트하기 위해 전임상에서 피하(subcutaneous) 등 이소이식(heterotopic) 방법으로 암 세포주를 주입하는 모델을 이용한다. 반면 동소이식 모델은 타깃 기관에 직접 종양을 이식하는 방법이다. 동소이식 모델을 제작하는 데는 1주일이 걸리며, 2~3주가 된 시점부터 샘플링(sampling process)을 진행한다. 보통 4~6주가 되면 종양이 폐, 뼈, 뇌 등 다른 장기로 전이되기 시작해 약물을 테스트할 수 있다.


동소이식 모델은 암세포와 기관(organ)의 종양 미세환경 사이의 상호작용을 반영한다. 동소이식 모델의 장점은 첫째, 환자 종양과 유사한 타깃 발현 패턴을 갖는다. 동소이식 모델과 암세포를 피하에 주입한 모델과 비교했을때 1차 종양(primary tumor)에서 종양의 다른 타깃 발현 패턴이 관찰됐다. 피하에 종양 세포주를 주입하는 경우 정확하게 타깃 기관에서 발현하지 않는다. 둘째, 동소이식 모델은 1차 종양이 뼈, 뇌 등으로 전이 패턴이 환자와 유사하다. 이소이식 모델과 차별화되는 점이다. 셋째, 동소이식 모델에서 이행 연구를 동시에 항암제 병용 투여 연구를 진행할 수 있다.


한 예로 전립선암 동소이식 모델의 암 조직에서 EGFR, PDGFR-β 발현을 보면 종양 부위에는 거의 발현을 안 하지만, 뼈 조직으로 갈수록 발현이 높아지는 것을 볼 수 있다. 즉 전립선암 뼈 전이 표적이다. 그러나 조직 특이적인 발현에 대한 이해 없이 임상에 돌입할 경우, 잘못된 표적을 겨냥하는 경우가 있었다. 임상이 실패했던 이유가운데 하나다.


동소이식 모델이 가지는 장점에도 불구하고 이를 이용한 신약 연구가 활발하게 되지않은 이유는 고도의 전문성이 필요한 기술이기 때문이다. 김 회장은 MD앤더슨 암센터에서 10년 동안 미국 국립암연구소(NCI)가 지원하는 동소이식 모델 프로그램의 수석 책임자(chief instructor)를 맡았다. 그는 “정교한 동소이식 모델을 만들기가 힘들어 3~4년에 한명 숙련된 전문가가 나온다”며 “글로벌 수준에서도 동소이식 모델을 완벽하게 구현할 수 있는팀은 손에 꼽는다”고 설명했다.


전이 기관에 따른 유전자 시그니처 데이터 확보


연구팀은 동소이식 모델에서 암 전이를 연구하기 위해 사람의 암세포와 쥐 조직의 유전자 발현을 구별할 수 있는 마이크로 어레이(cross-species hybridization of microarrays, CHME) 기법을 이용해 연구했다.


흥미롭게도 종양 세포는 전이된 부위에 따라 다른 패턴의 유전자 시그니처를 가졌다. 연구팀은 전이기관에 따라 피부(0개), 폐(1개), 뼈(8개), 뇌(173개)의 유전자 발현이 필요하다는 것을 관찰했다. 김 회장은 “종양 세포가 전이되기 위해서는 조직에서 적응(adaptation)하고 선별(selection)하는 과정을 거친다”며 “이때 기관별로 특징적인 프레셔(pressure)가 있어, 이 관문을 통과해야 전이되는 것”이라고 부연했다.


폐 전이에 필요한 유전자가 1개로 쉽게 전이되는 암인 반면 뇌 전이는 173개의 유전자 발현이 필요하다. 대부분의 고형암이 폐로 쉽게 전이되는 이유다. 피부는 전이가 일어나는 것을 억제하는 프레셔가 없다. 피하로 종양 세포주를 주입하게 되면 종양이 잘 자란다. 그러나 원래 피부에서 자라기 시작하는 흑색종을 제외하고 과학적으로 동물 모델에서 확인한 특징이 환자에게 이행될 확률은 낮다는 한계가 있다.


암세포는 살아남을 수 있는 환경에서만 전이된다. 암세포가 전이되는 기관에 따라 유전자 발현 시그니처가 다른 이유다. 한 예로 유방암은 뼈/간→폐→뇌로 전이된다. 이때 전이암이 있는 조직 특징, 1차 종양으로부터 떨어져 나와 순환하는 루트, 종양 세포 특징 등에 따라 유전자 발현에 차이가 난다. 반면 유방암 세포주를 피하에 주사할 경우 다른 환경에 노출되게 되면서 특성이 달라질 수 있다. 김 회장은 “뇌로 전이된 유방암 치료제를 개발하기 위해서는 뇌 전이 유방암 동소이식 모델에서 효능이 있어야 한다”고 부연했다.


차미영 대표는 “특정 기관의 종양 미세환경에서 전이암이 발현하는 유전자 정보에 대한 방대한 양의 데이터가 구축했다. 흑색종, 대장암, 유방암. 폐암, 전립선, 신장암 등 종양 특이적이 유전자 시그니처(gene signature) 리스트를 갖고 있다“고 설명했다.


플랫바이오는 13종의 동소이식 1차 종양/전이 모델을 구축하고 있다. 동소이식 모델의 경우 타깃 기관에서만 암이 자라고, 시간이 지나면서 전이되는 현상이 보인다. 플랫바이오가 선정한 타깃은 1차 종양과 함께 전이 병변을 치료할 수 있는 타깃을 겨냥한다.


동소이식 모델 기반 PRIINT 플랫폼...“2021년 2개 후보물질 IND filing 목표”


플랫바이오는 PRIINT™(Platform for Revolutionary Identification & Isolation of Novel Targets) 플랫폼을 통해 신속하게 치료용, 진단용 표적을 발굴한다. PRIINT 플랫폼은 정교한 동소이식 모델과 환자 샘플, 그리고 유전체학과 생물 정보학(bioinformatics)을 이용해 암 표적을 찾는다. 동소이식 모델에서 찾은 타깃을 바로 임상에 적용하기 위한 툴이다.


췌장암을 예로 들면, 먼저 쥐 췌장에 암을 정교하게 이식해 동소이식 모델을 만든다. 이때 췌장암 동소이식 모델이 가지는 1차 종양, 전이 특성 등은 환자와 유사한 특징을 가진다. 다음 동소이식 모델 조직에서 RNA 분석(CHME)을 통해 발현이 2배 이상 높아진 유전자를 스크리닝한다. 다음 해당 단백질 발현을 동소이식 모델 조직과 150~200명의 환자 조직, 혈청에서 확인해 교차 검증한다.


플랫바이오가 테스트했을 때 췌장암 종양에서 56개 유전자 발현이 높아졌다. 즉 췌장암 특이적인 유전자 시그니처다. 이 가운데 17개 단백질이 분비되는 것을 확인했고, 14개가 항체로 타깃 가능한 암 표적이었다. 김 회장은 “이렇게 스크리닝한 타깃은 전부 'first-in-class' 타깃으로 정상 조직에는 없고 암 조직에만 있는 진짜 타깃을 발굴했다”고 설명했다.


PRIINT 플랫폼에서 찾은 암 표적은 치료 타깃이 될 수 있으며, 동시에 조기 진단을 위한 스크리닝 마커와 환자에게서 치료효과 및 예후를 확인하는 모니터링 마커로 이용할 수 있다.


플랫바이오는 고형암, 혈액암 등 악성 고형암을 겨냥해 2021년까지 2개 신약 후보물질에 대한 신약 임상승인신청서를 제출(IND filing)하며, 4개 후보물질로 전임상에 들어가는 것이 목표라고 밝혔다.


플랫바이오는 췌장암과 난소암을 먼저 겨냥한다. 김 회장은 “두 암종의 공통점은 일단 전이가 되고나면 질병을고칠 마땅한 치료제가 없어 의료적 미충족 수요가 큰 질환”이라며 “그러나 조기 진단으로 질병을 일찍이 찾아낼수 있다면 예후가 크게 달라질 수 있다. 조기 진단이 가능하다면 게임이 끝난다고 본다”고 말했다.


가장 빠른 파이프라인으로 플랫바이오는 췌장암 타깃 저분자 화합물을 개발하고 있으며, 2021년 미국, 한국에서 임상승인신청서를 제출할 계획이다. 동시에 췌장암 진단 키트 개발을 진행하고 있다. 난소암 파이프라인으로 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate, ADC)를 연구를 진행하고 있으며, 내년 후보물질을 도출할 계획이다. 난소암도 조기진단 키트를 함께 개발하고 있다.


김 회장은 “특정 암에만 적용되면, 시장성이 없다”며 “현재 모든 고형암으로 확장하려고 하고 있다”고 설명했다. 그밖에도 플랫바이오는 오픈이노베이션 전략을 통해 후보물질을 라이선스 인해 2020년 임상승인신청서를 제출할 계획이다.


향후 신약 후보물질 개발 전략에 대해 김 회장은 “일부는 라이선스 아웃하겠지만, 플랫바이오가 직접 끌고 갈 수도 있다. 임상 개발을 위한 50:50으로 협업도 고려한다”고 말했다.


‘PRIINT 플랫폼 기반’ 플랫바이오 비즈니스 모델


플랫바이오의 비즈니스 모델은 3가지다. 첫째, 자체 약물 타깃 발굴 플랫폼 기술인 PRIINT™를 이용한 ‘first-inclass'신약과 진단법 개발이다. 둘째, PRIINT 플랫폼을 기반으로 오픈 어시스트 이노베이션(open assisted innovation)을 구현한다. 의뢰가 들어온 약물을 평가해 약물 재배치(drug repositioning)을 돕고 병용 투여 전략을 제시한다. 셋째, 중개연구를 대행한다. 적절한 모델을 고르고, 경쟁사 대비 차별화 포인트를 찾고, 임상 프로토콜 등 폭넓은 서비스를 제공한다.


동소이식 모델을 이용한 중개연구를 활용한 예로 한미약품이 개발하는 급성골수성백혈병(AML) 치료제 후보물질로 FLT3 저해제 'HM43239'가 있다. 같은 적응증에서 차세대 FLT3 저해제인 퀴자티닙(quizartinib), 길터리티닙(gilteritinib) 등이 내년 신약 승인을 앞두고 있다. 이러한 상황에서 연구팀은 동소이식 급성골수성백혈병 모델에서 HM43239가 기존 FLT3 저해제의 약물내성을 극복할 가능성을 확인, MD앤더슨에서 임상 1상을 진행을 앞두고 있다. 지난달 FDA는 급성골수성백혈병 적응증에서 'HM43239'을 희귀질환 치료제로 지정했다.


중개연구로 악성 뇌종양에서 약물 내성/저항성을 갖게 하는 메커니즘을 규명해, 치료제 불응 악성 뇌종양 환자에게 엔도텔린 수용체(endothelin receptor) 저해제와 기존 치료제인 테모졸로마이드를 병용 투여해 생존 기간을 1년 6개월 이상 늘린 케이스도 있었다.


김 회장은 “아무 특징없이 신약개발에 뛰어들면 안 된다. 약물이 가진 특징, 차별성을 알아야 한다”며 “기존 모델로는 찾지 못했던 특징을 동소이식 모델에서 찾을 수 있다. 임상에 이행 확률이 높은 동소이식 모델이 차별화를 확인하기 이상적이다”고 말했다.


앞으로의 비전에 대해 김 회장은 “미래 항암 치료는 환자 유전체 데이터를 기반의 정밀 의료(precision medicine)에 있다. 그러나 그 사이에 이행 연구가 비어있다. 플랫바이오의 PRIINT 플랫폼으로 이 간극을 이어줄 것”이라고 제시했다.


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